Si stima che oltre il 90% degli studi clinici fallisca a causa di un limitato reclutamento dei pazienti, inefficienze dello sperimentatore, insufficiente comprensione degli aspetti etici e normativi locali, del sito e della regione selezionati per lo svolgimento dello studio. Condurre uno Studio Iniziale di Fattibilità detto anche Precoce (Early feasibility studies-Efs) può ridurre questi fallimenti, causati da presupposti e interpretazioni errate.
Gli Efs rappresentano il primo fondamentale passaggio per lo sviluppo di un dispositivo medico innovativo, sono dunque eseguiti all’inizio del processo di sviluppo per valutare la sua funzionalità e la sicurezza clinica preliminare, in particolare quando i test pre-clinici non sono stati in grado di fornire informazioni esaustive. Sono efficaci strumenti per comprendere e prevedere le prestazioni dello sperimentatore e del sito di studio, i potenziali di reclutamento dei pazienti e la stima della tempistica e dei costi complessivi dello studio.

Lo Studio di Fattibilità Precoce è un’idea nata negli Stati Uniti: Il Center for Devices and Radiological Health (Cdrh) della Fda ha istituito il programma Efs con l’obiettivo principale di facilitare l’accesso dei pazienti a nuove tecnologie sicure ed efficaci. A sostegno di questa priorità strategica, dell’agenzia ha pubblicato nell’ottobre del 2013 la linea guida “Investigational Device Exemptions (IDEs) for Early Feasibility Medical Device Clinical Studies, Inclusive Certain First in Human Studies (FIH)” . Questa fornisce una panoramica dei requisiti normativi applicabili agli Efs nel contesto delle sottomissioni per gli Investigational Device Exemption (IDE). Come stabilito nella linea guida, è importante evidenziare che la Fda è autorizzata a concedere un’esenzione da determinati requisiti agli studi con dispositivi per uso sperimentale che rientrano nel quadro degli studi Efs. Ciò affinché esperti qualificati per formazione ed esperienza scientifica possano indagare in via preliminare la sicurezza e l’efficacia dei devices. Tale processo è definito come Investigational Device Exemption (Ide).

Affinché un Efs non risulti inadeguato e i risultati infruttuosi, è bene progettarlo in modo che possa fornire informazioni più ampie possibili e sufficienti per proseguire il percorso di studio fino all’autorizzazione del dispositivo. Come per qualsiasi studio clinico, il modo migliore per ridurre al minimo i ritardi, è definire le aspettative, delineare chiaramente il rischio ed identificare gli obiettivi condivisi tra tutte le parti interessate. A tal scopo alcuni aspetti sono cruciali e vanno tenuti strettamente in considerazione per completare con successo un Efs. Ecco quali sono:

• avviare confronti preliminari con la Fda per presentare il progetto, fornendo le motivazioni per cui si ritiene necessario condurre un Efs. Quindi instaurare un confronto attivo sulla strategia di valutazione del dispositivo, sul piano dei test e dell’indagine indagine clinica da adottare.
• Dal momento che gli Efs possono essere condotti prima che tutti i test pre-clinici siano stati completati, è cruciale definire un’accurata strategia di sviluppo del dispositivo identificando tutti i possibili rischi e le azioni per mitigarlo.
• Il successo dello studio Efs è strettamente correlato al Principal Investigator (PI). Quest’ultimo deve essere disposto ad applicare per tutta la durata dello studio i rigorosi e articolati criteri per la selezione dei pazienti che vengono solitamente richiesti dagli Efs. Il PI deve disporre di tempo sufficiente da trascorrere con i pazienti, illustrando lo studio e i rischi associati. Inoltre deve poter collaborare attivamente con lo sponsor per perfezionare le tecniche di utilizzo del dispositivo ed essere disposto a fornire suggerimenti per migliorare se il caso il design del dispositivo, raffinare le specifiche dei test di valutazione, definire con lo sponsor i criteri di inclusione/esclusione per i successivi studi clinici.
• I pazienti sono partner attivi dello studio e devono pienamente comprendere la natura di questi tipi di studi e la relativa incertezza riguardo i rischi e i potenziali benefici. Devono essere disposti a comunicare costantemente con gli sperimentatori e fornire approfonditi resoconti della loro esperienza con il dispositivo.
• Data la peculiarità degli studi Efs, è importante che la Institutional Review Board (Irb) di riferimento abbia esperienza con gli Efs e con i rischi ad esso connessi. Il documento di consenso informato e la documentazione sottomessa alla Irb dovrebbe porre in luce come i potenziali benefici siano meno certi e i rischi meno compresi e prevedibili rispetto ai trial clinici tradizionali. I potenziali rischi e le misure di protezione dei soggetti dovranno essere chiaramente indicati nel consenso informato.

La linea guida pubblicata dall’Fda stabilisce che gli Efs non intendono generare dati definitivi per supportare una domanda di sottomissione all’autorità se non seguiti dal Pivotal study (studio di conferma). Piuttosto gli Efs si devono intendere complementari a quest’ultimi. Dunque è fondamentale comprendere a pieno quali sono le principali differenze tra un Efs e un Pivotal Study e perché talvolta gli Efs rappresentino un passo necessario per poter riuscire a immettere sul mercato una nuova tecnologia.

Uno studio clinico può essere avviato come Efs solo quando i pre-clinical test non hanno fornito informazioni complete per far avanzare il processo di sviluppo del dispositivo, mentre nel caso dei Pivotal Studies il design del dispositivo e i risultati degli studi pre-clinici sono stati già ben definiti e acquisiti. Quindi, a differenza di un Pivotal Study, l’approvazione dell’Efs può essere basata su dati pre-clinici ridotti (Ide), e tuttavia saranno necessarie analisi del rischio e strategie di mitigazione del rischio più robuste per compensare questa riduzione di dati pre-clinici.
Un Efs è progettato per un piccolo numero di pazienti, di solito dieci o meno, ma si basa su una raccolta completa ed estesa di informazioni sulla funzionalità e la sicurezza del dispositivo come progettato. Al contrario, i Pivotal studies sono disegnati per confermare la sicurezza e l’efficacia di un dispositivo con un design già definito e per una specifica indicazione all’uso includendo un numero elevato di pazienti.
Un Efs basa il proprio processo su domande aperte per permettere la raccolta di quante più informazioni possibili, utili a definire e completare lo sviluppo del dispositivo, mentre nei Pivotal study i dati sono raccolti già a partire da caratteristiche ben definite del dispositivo.
Altre differenze tra gli Efs e gli studi Pivotal riguardano i piani di monitoraggio dello studio: un Efs richiede un monitoraggio più intenso data la natura complessa dello studio, quindi i piani di monitoraggio basati sul rischio utilizzati per i Pivotal studies, possono non essere la migliore strategia di monitoraggio per un Efs.

Inoltre, una caratteristica degli Efs non riscontrabile negli studi Pivotal è la flessibilità. Le modifiche ai protocolli e al dispositivo sono più comuni negli Efs rispetto agli studi Pivotal e le modifiche al protocollo possono talvolta essere uno dei risultati attesi. Come previsto dal programma Efs, a fronte di questa esigenza vengono applicate procedure più flessibili, permettendo modifiche al dispositivo e ai protocolli in tempi più rapidi e in linea con la fase iniziale di sviluppo.

Altra fondamentale differenza: il programma Efs prevede una interazione costante con la Fda prima e durante la conduzione dello studio e fornisce ai ricercatori una modalità di interazione multipla con gli sponsor, con i team di revisione dell’agenzia e con altri medici. Gli sponsor che avviano un Efs sono incoraggiati a contattare la Fda prima dell’inizio di uno studio per richiedere ulteriori informazioni e ridefinire se necessario il piano dello studio. In particolare è previsto dalla linea guida una “Pre-Pre-Submission” informale. Per mezzo di questa procedura, uno sponsor può ottenere un riscontro preliminare ed informale dall’autorità in merito agli aspetti specifici della sperimentazione clinica e alla bozza del protocollo. La possibilità di instaurare un dialogo continuo e dinamico all’interno di un quadro procedurale stabilito, permette di promuovere un reale scambio, una migliore comprensione delle caratteristiche del dispositivo e del piano di sviluppo proposto, favorisce la conoscenza, la fiducia reciproca tra i produttori, i ricercatori e l’autorità regolatoria. In definitiva migliora l’efficienza dello studio.

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