Tutti gli studi clinici beneficiano di supervisione, che attualmente è fornita dalle autorità regolatorie, dai Comitati Etici o dalle Institutional Review Board, e dalle Data Monitoring Committee (Dmc), denominate talvolta anche come Data Safety Monitoring Board (Dsmb).

Il ruolo e l’impiego delle Dmc si sono evoluti negli ultimi decenni. In questa crescita le autorità regolatorie, Fda ed Ema in special modo, hanno fornito una notevole spinta normativa, pubblicando linee guida sul ruolo e sul funzionamento delle Dmc: “Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring” pubblicata dalla Fda a marzo del 2006 e “Guideline on Data Monitoring Committees” pubblicata da Ema a luglio del 2005.

Le Dmc vengono menzionate anche nelle linee guida ICH. In particolare, l’ICH E3 (Structure and content of clinical study reports), l’ICH E6 (Good clinical practice) e l’ICH E9 (statistical principles for clinical trials) descrivono quali procedure di analisi e statistiche dovrebbero essere adottate per il monitoraggio e l’analisi dei dati di uno studio.

Le Dmc, utilizzando i dati forniti dallo sponsor, effettuano valutazioni periodiche del rischio-beneficio nel corso della sperimentazione clinica. Le Dmc possono suggerire l’interruzione di uno studio per l’evidenza di un alto rischio per la sicurezza dei pazienti e di contro possono anche accelerare la conclusione anticipata o il rapido completamento di uno studio che mostra un significativo vantaggio terapeutico.

Le Dmc svolgono un ruolo estremamente importante nella protezione dei soggetti partecipanti. La supervisione indipendente della Dmc è essenziale per mitigare i rischi dei partecipanti allo studio e garantire che i trial clinici dispongano di adeguati piani di monitoraggio dei dati di sicurezza (safety monitoring).

Le Dmc valutano inoltre l’integrità e l’affidabilità dei dati per quanto riguarda gli endpoint critici di efficacia e formulano raccomandazioni in merito alla modifica, alla continuazione o alla conclusione dello studio.

Una Dmc indipendente è un modo efficace e più che appropriato per fornire un piano di monitoraggio della sicurezza, tuttavia non tutti gli studi prevedono l’istituzione di una Dmc o di un Dsmb. Le linee guida forniscono raccomandazioni non vincolanti sulla necessità di impiegare una Dmc durante uno studio clinico. In generale, c’è concordanza tra le linee guida sul fatto che l’uso di una Dmc sia fortemente raccomandato per studi clinici di grandi dimensioni in cui:

• ci sono specifiche ragioni che possono compromettere la sicurezza dei pazienti, come per esempio una procedura particolarmente invasiva;
• le informazioni preliminari suggeriscono un rischio di tossicità elevato che richiede un’analisi periodica dei dati sugli eventi avversi (Ae), per determinare se gli endpoint di tossicità siano stati raggiunti;
• lo studio è condotto su una popolazione potenzialmente fragile. Ciò include, ma non è limitato a bambini, anziani e malati terminali;
• la popolazione target dello studio è a rischio elevato di morte o di altri eventi avversi gravi (SAE), anche se lo studio affronta un endpoint minore.

In queste specifiche condizioni di trial anche i comitati etici (Ce) e le autorità regolatorie potrebbero imporre l’istituzione di una Dmc.

Per alcuni studi, in particolare quelli in cieco e controllati con placebo, l’efficacia del trattamento è di difficile comprensione fino al completamento dello studio. In questi casi, l’unico organo indipendente che può consentire un effettivo monitoraggio intermedio del trattamento ed avere accesso ai dati in cieco è proprio il Dmc.

Emerge chiaramente come le Dmc siano attualmente raccomandate solo per alcune tipologie di studio. Per esempio, le autorità regolatorie generalmente non si aspettano il coinvolgimento della Dmc per le sperimentazioni di prodotti in una fase iniziale di sviluppo (Early Phases Development).

Le Dmc devono rispondere a diverse sfide che non sono adeguatamente considerate nelle attuali normative. Una di queste è la carenza di obblighi normativi che possano spingere lo sponsor a coinvolgere e nominare una Dmc. Come abbiamo già notato, nella maggioranza degli studi clinici le Dmc non sono effettivamente richieste, inclusi gli studi in fase iniziale di sviluppo.

Nonostante ciò, l’utilità delle DMC sta trasformandosi in una necessità, in particolare qualora sussista un rischio rilevante intrinseco nello studio, e in particolare quando il disegno e la complessità statistica giustificano un monitoraggio periodico e una valutazione indipendente, come nel caso di studi unificati di fase I/II e di studi con adaptive design.

Altro aspetto fondamentale e talvolta di non facile risoluzione è identificare membri delle Dmc con adeguate competenze ed esperienze specifiche allo studio. Difatti le Dmc richiedono competenze ed esperienze multidisciplinari, inclusa la conoscenza di metodi statistici per il monitoraggio dei dati. Tuttavia non ci sono standard o linee guida pratiche relative alle specifiche qualifiche dei membri del Dmc e questo può rappresentare un problema.

Per limitare questa lacuna normativa, gran parte degli sponsor applicano procedure operative standard che disciplinano internamente alla company le metodiche da utilizzare per l’identificazione dei potenziali membri del Dmc. Un piano di formazione strategica e standardizzato per i membri e per i team di statistica rappresenterebbe un passaggio obbligato per il buon funzionamento delle DMC nei prossimi anni.

Altra sfida per le Dmc è il bilanciamento dei conflitti di interesse e quindi l’indipendenza del comitato di monitoraggio così come richiesto dalle normative. L’indipendenza dei membri dovrebbe prevedere il fatto di non avere alcun coinvolgimento nella progettazione e conduzione dello studio se non attraverso il loro ruolo primario nel comitato di monitoraggio, inoltre i membri non dovrebbero avere nessun legame finanziario o di altro tipo con lo sponsor, le CRO e i siti di ricerca, tale da poter influenzare la loro imparzialità nella valutazione dei dati clinici.

Tuttavia, va notato che i Dmc sono raramente, se non mai, completamente indipendenti dallo sponsor, poiché è lo sponsor che generalmente nomina i membri e rimborsa gli stessi per le spese e i servizi resi. Il modo migliore per ottemperare all’indipendenza richiesta dalle normative, è che lo sponsor nomini una terza parte esterna che possa amministrare la Dmc.

Altro aspetto critico che un membro della Dmc deve affrontare riguarda le informazioni pertinenti e rilevanti da dover analizzare. Nella maggior parte dei casi, la selezione delle informazioni che lo sponsor deve presentare alla Dmc includono i tassi di arruolamento allo studio, l’integrità dei dati, le caratteristiche demografiche, le informazioni sulla safety e i dati provvisori sull’efficacia. I membri della Dmc dovranno anche essere informati da sponsor o sperimentatori di ogni altro aspetto rilevante che ritengano necessario per un’adeguata e completa valutazione dello studio.

In mancanza di tutte le informazioni pertinenti, la capacità della Dmc di proteggere i partecipanti allo studio può essere ostacolata e fortemente ridotta. Per limitare questi errori gli sponsor o CRO delegate sono responsabili della qualità dei rapporti e dei dati che vengono forniti alla Dmc. CRO (https://www.meditrial.net/) esperte nel settore possono supportare gli sponsor nell’analisi dei dati e nella elaborazione della reportistica per le Dmc.

Bibliografia

1. Guidance for Clinical Trial Sponsors (Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring)
2. Committee for medicinal products for human use(CHMP) (Guideline on Data Monitoring Committees)
3. ICH E3 (Structure and content of clinical study reports)
4. ICH E6 (Good clinical practice)
5. ICH E9 (Statistical principles for clinical trials)

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