L’organizzazione chiamata ICH (International council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use) è un’organizzazione globale che unisce le autorità regolatorie e l’industria farmaceutica nell’obiettivo comune di assicurare lo sviluppo di medicinali di elevata qualità. L’ICH pubblica numerose linee guida utilizzate a livello internazionale per lo sviluppo clinico dei prodotti farmaceutici.

Le linee guida contrassegnate con la lettera E, iniziale di Efficacia, riguardano il disegno degli studi clinici, la progettazione, la conduzione, la sicurezza e la rendicontazione delle sperimentazioni cliniche, ma anche nuovi tipi di medicinali derivati da processi biotecnologici e l’uso di tecniche di farmacogenetica/genomica per produrre medicinali più mirati. Tra queste, la linea guida E9 riporta i principi statistici per gli studi clinici.

Nel novembre del 2019, L’ICH ha pubblicato un addendum alla suddetta linea guida E9. L’addendum, dal titolo “Addendum on estimands and sensitivity analysis in clinical trials to the guideline on statistical principles for clinical trials”, introduce nuovi concetti statistici destinata a rivoluzionare il futuro dei trial clinici. Il documento è stato prontamente adottato sia da l’Agenzia europea dei medicinali (EMA) che dall’americana FDA.

L’Addendum ICH E9 (R1) rappresenta un modello utile a rafforzare il dialogo tra lo sponsor e tutti gli attori coinvolti nella formulazione degli obiettivi, del disegno, della conduzione, dell’analisi e dell’interpretazione degli studi clinici, in particolar modo per quanto riguarda l’effetto o gli effetti del trattamento.

Il presupposto di partenza per i nuovi principi introdotti dalla linea guida è la necessità di descrivere in modo chiaro i rischi e benefici di un trattamento (farmaco) per una determinata condizione patologica al fine di favorire una adeguata informazione alle aziende farmaceutiche, alle autorità regolatorie e a tutte le parti interessate. In assenza di tale chiarezza, c’è il rischio che l’effetto del trattamento riportato possa non essere correttamente interpretato.

L’estimand viene definito nella linea guida come “l’obiettivo per rispondere alla domanda scientifica di interesse posta dall’obiettivo dello studio” ed ha cinque attributi: popolazione, trattamento, variabile (endpoint), gli eventi intercorrenti (definiti come gli eventi che possono verificarsi dopo la randomizzazione e che precludono o modificano l’interpretazione della variabile) e la misura di sintesi. Un esempio di evento intercorrente nello studio clinico potrebbe essere l’interruzione del trattamento.

L’obiettivo di uno studio clinico è rispondere alle domande pre-definite della ricerca. La definizione degli obiettivi coinvolge i principali parametri dello studio, come: i soggetti da includere, la gestione dei dati (compresi quelli mancanti) e il metodo di analisi statistica. L’ICH rappresenta un quadro di riferimento per gli estimandi[1], utile a definire con precisione l’effetto del trattamento.

La pianificazione dello studio deve procedere secondo un metodo sequenziale. L’obiettivo della sperimentazione deve determinare la scelta degli estimandi e questi ultimi devono determinare la scelta degli estimator, e non il contrario. La costruzione dell’estimando deve tenere conto di ciò che è di rilevanza clinica per il particolare trattamento nel setting terapeutico di riferimento. Le considerazioni alla base includono:

• Patologia oggetto di studio;
• Contesto clinico (se ad esempio sono disponibili trattamenti alternativi);
• Tipo di somministrazione del trattamento;
• Obiettivo del trattamento (ad esempio a scopi preventivi, o di controllo dei sintomi…).

Ad ogni singolo obiettivo dell’indagine, o endpoint, deve corrispondere un adeguato estimando (ciò che deve essere stimato). Più nello specifico, l’addendum all’ICH E9, suggerisce di allineare l’estimando utilizzando l’analisi di sensibilità, per ogni determinato endpoint della sperimentazione. L’identificazione di tali passaggi a cascata ci permette di avere un approccio metodologico statistico affidabile e più efficace ma soprattutto permette sia agli Sponsor che ai revisori regolatori di comunicare su un substrato comune.

La definizione degli obiettivi dello studio deve essere un processo iterativo, che preveda direttamente il modo in cui saranno gestiti gli eventi intercorrenti l’effetto di interesse del trattamento.

Gli eventi intercorrenti sono eventi che si verificano successivamente all’inizio del trattamento e che influenzano o possono influenzare sia l’interpretazione che l’affidabilità stessa delle misurazioni relative alla domanda oggetto d’interesse. Pertanto è necessario considerare i potenziali eventi intercorrenti proprio quando si descrive la domanda oggetto d’indagine, al fine di definire con precisione l’effetto del trattamento che deve essere stimato.

Gli eventi intercorrenti derivano da vari percorsi del paziente durante il corso dello studio. Ad esempio, se siamo interessati a un endpoint riportato dal paziente (PRO, patient reported outcome) al sesto mese, alcuni pazienti saranno ancora in trattamento e i loro risultati PRO rifletteranno i 6 mesi di trattamento, altri potrebbero interrompere il trattamento a causa di un evento avverso e iniziare una nuova terapia.

Facendo un altro esempio: immaginiamo uno studio sul fine vita nei pazienti oncologici, nel quale vengono sviluppati e somministrati farmaci per mantenere il peso, lo stato clinico e la qualità della vita per la durata di vita residua del paziente.

Le misure per valutare l’efficacia saranno rappresentate dunque da elementi come la composizione corporea (DEXA), peso corporeo, forza di presa della mano e scale di valutazione della qualità della vita (QoL). L’evento intercorrente in questo caso sarà che una percentuale non trascurabile di pazienti potrebbe non sopravvivere e deve essere considerato nel definire l’effetto del trattamento di interesse.

In mancanza di un’indicazione dell’estimando (effetto del trattamento oggetto d’interesse) all’interno del protocollo clinico, i decessi verranno trattati come dati mancanti e perciò risulterà difficoltosa l’interpretazione dei risultati dell’indagine; pertanto è fondamentale considerare oltre agli eventi intercorrenti anche  i dati mancanti, ossia quei dati che sarebbero significativi per l’analisi di una data stima ma non sono stati raccolti, che  vanno  distinti dai dati che non esistono o da dati mancanti a causa di un evento intercorrente.

L’applicazione della linea guida E9 sta crescendo in studi condotti diverse aree terapeutiche. Le autorità hanno già riconosciuto valore di fornire un linguaggio comune per facilitare le discussioni con tutte le parti interessate negli studi clinici. Ad esempio, la linea guida FDA denominata “Incorporating Clinical Outcome Assessments into Endpoints for Regulatory Decision Making” include una discussione degli estimandi e presenta un esempio di applicazione nel cancro al seno, considerando non solo le variabili cliniche, ma anche e soprattutto i risultati riportati dai pazienti (PRO).

Questa nuova impostazione per la misura degli effetti terapeutici, collegati agli obiettivi dello studio, cambierà radicalmente il modo in cui gli studi clinici sono progettati, analizzati e interpretati, nonché la strategia di raccolta dei dati. Nel contesto dei PRO (patient reported-outcomes), emerge l’opportunità di specificare con maggiore precisione la logica degli obiettivi incentrati sul paziente. Sviluppando precisi obiettivi, soprattutto considerando la prospettiva del paziente rispetto al trattamento, e adottando appropriati estimandi, sarà possibile garantire la raccolta di dati che possiedono un reale significato clinico e fornirne una chiara interpretazione. Tale approccio consente una uniformità interpretativa e una valutazione chiara dell’effetto dei trattamenti incentrati sul paziente, contribuendo alla rapida approvazione delle terapie efficaci.

A cura di Dr. Monica Tocchi, direttore medico.

[1] Estimandi (Estimand): La parola estimando utilizzata qui si riferisce a uno specifico termine tecnico statistico utilizzato in ricerca clinica, ovvero estimand, per il quale l’ICH E9 definisce il campo di applicazione e il significato.

BIBLIOGRAFIA
ICH E9 (R1) addendum on estimands and sensitivity analysis in clinical trials to the guideline on statistical principles for clinical trials Step 5
ICH E9(R1) Training material slide decks

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