Nel corso di due anni di pandemia, si sono susseguiti accesi dibattiti sulla sicurezza ed efficacia dei vaccini anti-Covid-19. Ancora oggi, dopo oltre 7 miliardi di dosi somministrate, continuano ad emergere problematiche sulle evidenze cliniche disponibili (Il Tempo). Le notizie spesso riporte dalla stampa laica creano preoccupazioni e perplessità nella popolazione. In questo articolo, abbiamo utilizzato il caso dei vaccini per prendere in esame i meccanismi di generazione delle evidenze scientifiche per i prodotti medicinali, le attuali problematiche e le nuove opportunità in Europa per una migliore protezione della salute della popolazione.

I prodotti medicinali vengono monitorati dopo la loro commercializzazione per confermare, caratterizzare e quantificare i loro parametri di sicurezza. In Italia l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) tra le sue attività, si occupa di vigilare sull’uso sicuro dei medicinali per assicurare che il rapporto beneficio rischio di ogni farmaco sia favorevole.

Per i nuovi farmaci, alcune reazioni avverse emergono solo al momento in cui questi prodotti vengono introdotti nella pratica clinica quotidiana e utilizzati su una popolazione reale e non controllata. Spesso si rendono quindi necessari studi clinici per poter identificare ulteriori eventuali rischi o valutare le incertezze sui benefici. Questi studi post-autorizzativi focalizzati sulla sicurezza (PASS) o sull’efficacia (PAES), sono particolarmente critici in caso che il medicinale abbia ottenuto una rapida autorizzazione grazie alle procedure di emergenza, come nel caso dei vaccini contro il Covid-19.

I vaccini contro il Covid-19 sono l’esempio più recente e importante di autorizzazione accelerata. I vaccini di Pfizer-BioNTech, Moderna, AstraZeneca e Janssen in Europa hanno ricevuto autorizzazioni “condizionate”, basate su meno evidenze di quelle tradizionalmente richieste per la piena approvazione sulla loro sicurezza ed efficacia.

Infatti gli studi randomizzati condotti per ottenere l’autorizzazione sono stati valutati dopo un breve periodo di follow-up di pochi mesi e su un numero di pazienti relativamente limitato. Nel dicembre 2020, anche l’autorità americana Fda elencava importanti incertezze: se il vaccino riducesse il rischio di ospedalizzazione, ricovero in terapia intensiva, mortalità o se esso garantisse protezione in pazienti ad alto rischio di Covid-19 severo.

Di fatto, al momento del lancio dei vaccini per uso di massa, erano disponibili dati molto limitati sul rischio di eventi avversi non comuni, nonché sui potenziali danni a medio o lungo termine, lasciando irrisolte alcune delle domande più importanti sull’efficacia e la sicurezza alla fase successiva all’autorizzazione.

L’autorizzazione “condizionata” ottenuta per i vaccini, garantisce che tutti gli obblighi del produttore successivi all’immissione in commercio siano legalmente vincolanti e valutati dall’Ema. I requisiti sono codificati in piani di gestione del rischio elaborati dal produttore e concordati con l’autorità prima dell’autorizzazione. Questi studi post-autorizzazione imposti dalle autorità contribuiscono al sistema di farmacovigilanza dell’Ue, in maniera complementare alla segnalazione di eventi avversi spontanei mediante le piattaforme di farmacovigilanza: EudraVigilance in Europa e Yellow Card Scheme nel Regno Unito. In Usa, il database Vaers per i vaccini è stato creato proprio per l’emergenza Covid-19; non solo gli operatori sanitari, ma anche i pazienti possono inserire segnalazioni di eventi avversi.

I produttori di vaccini Pfizer-BioNTech e Moderna hanno programmato di condurre rispettivamente 13 e 8 studi post-autorizzazione per valutare importanti incognite tra cui: rischio di malattia associata al vaccino; per esaminare gli effetti in donne in gravidanza e allattamento, persone immunocompromesse, fragili o con comorbilità o malattie autoimmuni o infiammatorie; per osservare la potenziale interazione tra diversi vaccini; e per fornire dati di sicurezza a lungo termine.

Tuttavia un recente articolo, pubblicato nel British Medical Journal, ha valutato 21 studi PASS dei vaccini Pfizer-BioNTech e Moderna. Gli autori hanno riscontrato significative lacune nelle informazioni disponibili, ad esempio, il protocollo non era disponibile per oltre la metà degli studi; quattro studi erano dedicate a nuove versioni di vaccini o a studiare gli effetti del booster nei pazienti sani e immunocompromessi. Molti degli studi non erano rintracciabili dai documenti che dovrebbero essere presenti nel portale Ema: ciò indica che essi non sono stati condotti o sono rimasti nella fase iniziale.

Il caso dei vaccini Covid-19 mette in evidenza che i produttori danno priorità agli studi PASS non per valutare la sicurezza, ma per sviluppare nuovi vaccini o ottenere l’approvazione per dosi aggiuntive degli attuali vaccini. La necessità di dati su complicanze importanti come i ricoveri in ospedale e in terapia intensiva o la morte nelle popolazioni a rischio moderato o alto viene trascurata.

I dati di sicurezza emergono dunque in maniera preponderante dal sistema di farmacovigilanza. In Italia, AIFA ha pubblicato il “Rapporto annuale sulla sicurezza dei vaccini anti-Covid-19” contenente l’analisi delle 134.361 segnalazioni di sospette reazioni avverse successive alla vaccinazione inviate alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza tra il 27 dicembre 2020 e il 26 marzo 2022. Per stimare le reazioni avverse da vaccino, che sono basate su segnalazioni volontarie e senza uniformità delle informazioni, bisogna tenere conto che i dati forniti dalle agenzie governative nazionali o sovranazionali presentano una minore omogeneità e attendibilità rispetto ad uno studio PASS ben eseguito.

Il panorama per lo svolgimento di studi post-autorizzazione dei vaccini è molto complesso e richiede un impegno notevole da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Per sostenere lo sviluppo dei farmaci essenziali, l’Ema ha ideato percorsi di accesso accelerato tramite lo schema PRIority MEdicine (Prime)[1]. Lo schema Prime è stato lanciato nel marzo 2016, migliorando l’interazione e il dialogo precoci con le autorità regolatorie e quindi accelerando la procedura di valutazione normativa di autorizzazione all’immissione in commercio (Aic)[2].

Sebbene tali strumenti normativi possano aiutare a soddisfare più rapidamente le esigenze terapeutiche, essi comportano una maggiore incertezza sul rapporto rischi/benefici del prodotto al momento dell’immissione in commercio e necessitare di solide strategie a sostegno del profilo generale di sicurezza. L’Ema richiede quindi ai titolari dell’Aic di condurre ampi studi post-marketing (PASS) al fine di generare prove più solide.

Ad oggi, l’Ema è l’unica agenzia regolatoria che fornisce l’accesso a dati e documenti provenienti da studi post-autorizzazione obbligatori, e rende disponibili la sintesi dei protocolli e dei rapporti di studio attraverso il registro elettronico degli studi post-autorizzazione dell’Ue (Registro EU PAS). Si tratta di un archivio pubblicamente disponibile supportato dall’Ema attraverso la rete europea dei centri di farmacoepidemiologia e farmacovigilanza (ENCePP).

L’attuale normativa di farmacovigilanza in Europa richiede infatti di rendere pubblici i protocolli di studio PASS e la sintesi dei risultati di tali studi imposti come condizione all’autorizzazione all’immissione in commercio (categoria 1) o come obbligo specifico nel contesto di un’autorizzazione all’immissione in commercio in circostanze eccezionali (categoria 2). Tale registro ha anche lo scopo di ospitare gli studi non imposti ma generati in maniera volontaria nell’ambito del Piano di Gestione del Rischio (categoria 3) e tutti gli studi osservazionali eseguiti sui medicinali autorizzati, compresi gli studi di efficacia (PAES). Il registro EU PAS è la piattaforma attraverso la quale tutti questi studi sono accessibili online.

L’obiettivo del registro EU PAS è migliorare la trasparenza sugli studi, garantire la congruità dei dati pubblicati, promuovere lo scambio di informazioni e la collaborazione tra gli stakeholders, compreso il mondo accademico, gli sponsor e gli organismi regolatori e garantire la conformità ai requisiti della legislazione Ue in materia di farmacovigilanza.

Un articolo pubblicato da ENCePP WG3 ha analizzato 1426 studi registrati nel registro EU PAS dall’inizio della sua implementazione fino al 2018. L’analisi mostra che tra i 1380 studi inseriti con informazioni adeguate, il 65,4% è stato richiesto da un ente regolatorio, l’82% sono stati finanziati da una azienda farmaceutica e il 58,1% ha pubblicato il protocollo. L’86% degli studi ha un disegno osservazionale, il 2,1% sono studi clinici interventistici e il 26% dei 1227 studi osservazionali sono studi multi-database. La caratteristica di questi studi rende evidente la necessità di rigore e conformità alle “best practices” nella loro conduzione, con l’intervento delle organizzazioni preposte per la raccolta, gestione ed analisi dei dati con elevati livelli di qualità e trasparenza.

Per condurre uno studio PASS il titolare dell’Aic deve presentare al Prac (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) il protocollo, eventuali emendamenti sostanziali al protocollo prima della loro attuazione, e il rapporto finale dello studio.

L’elevato livello di controllo applicato dalle autorità regolatorie ai protocolli e ai risultati è giustificato dai potenziali conflitti di interesse che possono esistere quando venga richiesto alle aziende farmaceutiche di condurre studi i cui risultati potrebbero incidere negativamente sui loro prodotti. Per questo motivo, l’Ema raccomanda vivamente nelle Gvp che le aziende che effettuano un PASS aderiscano al “Codice di condotta” pubblicato da ENCePP. Il “Codice di condotta” mira a promuovere l’indipendenza scientifica e la trasparenza nel rapporto tra ricercatori e finanziatori durante tutto il processo di ricerca e, di conseguenza, a rafforzare la fiducia del pubblico e della comunità scientifica sull’integrità e sul valore della ricerca. Il “Codice di condotta” affronta molti aspetti tra cui i diritti e gli obblighi dei ricercatori e del finanziatore, le dichiarazioni di interesse, il contratto di ricerca, la proprietà e la rendicontazione dei risultati e le pubblicazioni.

L’Ema ha lanciato il suo nuovo sistema informativo Ctis nel Gennaio 2022 come punto di accesso unico per la presentazione dei dati delle sperimentazioni cliniche nell’Ue. Le informazioni in questo sistema saranno rese pubbliche, fatte salve le regole di trasparenza dell’Ue. Il sistema è già completamente funzionante ed i ricercatori possono partecipare al programma di formazione su come utilizzarlo. L’Ema sta anche implementando un’analisi dei dati e una rete di studi “real world” per generare prove esaustive sulla sicurezza e l’efficacia dei farmaci dai database sanitari. E’ interessante notare come lo stesso fenomeno sia in atto nel settore delle tecnologie medicali, per le quali il database Eudamed per i dispositivi medici e diagnostici in vitro per la prima volta consentirà una centralizzazione di tutte le informazioni in maniera centralizzata, ivi incluse le informazioni di sicurezza.

La crescente digitalizzazione dei sistemi sanitari in Europa e la disponibilità di nuove piattaforme informatiche dedicate ad ottimizzare l’efficienza e la qualità nella conduzione degli studi clinici, rappresenta un’opportunità importante per i produttori di farmaci innovativi di pianificare accuratamente gli studi post-commercializzazione, in modo da generare evidenze più solide sulla sicurezza e l’efficacia dei loro prodotti, creando fiducia nel consumatore. La caratteristica di questi studi rende evidente la necessità di rigore e conformità alle “best practices” nella loro conduzione, con l’intervento delle organizzazioni specializzate per la raccolta, gestione ed analisi dei dati con elevati livelli di qualità e trasparenza.

[1] Neez E, Hwang T, Sahoo SA, Naci H, European Medicines Agency’s Priority Medicines (PRIME) scheme at 2 years: An evaluation of clinical studies supporting eligible drugs, Clin. Pharmacol. Ther. 2019; 1669

[2] https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/enhanced-early-dialogue-facilitate-accelerated-assessment-priority-medicines-prime_en.pdf

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