Complici la pandemia e le informazioni condivise sui social media, l’accresciuta attenzione degli individui alla propria salute e benessere ha portato ad un notevole aumento dei consumi di integratori alimentari come vitamine, minerali, immunostimolanti, prebiotici e probiotici.

Oggi costruire una dieta nutraceutica è però molto difficile proprio perché non si conoscono nel dettaglio le sostanze effettivamente contenute in un alimento.

La sperimentazione clinica rappresenta una componente essenziale per comprovare le indicazioni di utilizzo riportate sulle etichette degli alimenti, compresi gli integratori.

Oggi il mercato globale degli integratori alimentari si aggira intorno ai 120 miliardi di euro con una crescita annua superiore al 6%. In questo settore, l’Europa è terza in classifica rispetto all’Asia e al Nord America.

Il mercato italiano è primo in Europa con una quota del 27% sul totale Europeo (Germania 18% – Francia 8%) e ha un valore di circa 4 miliardi di euro. Secondo una recente ricerca Censis, sono 32 milioni gli italiani che fanno uso di integratori alimentari (Il Sole 24 Ore).

Gli Italiani acquistano gli integratori alimentari principalmente in farmacia, un volume che da solo rappresenta il 76,3% del valore complessivo del fatturato nazionale, seguita dalle parafarmacie e dall’e-commerce che registra il più alto tasso di crescita a +49,4% rispetto all’anno precedente, accanto alla grande distribuzione in supermercati e altre catene (+12,7%).

Questo tipo di crescita è alimentato non solo dall’innovazione industriale e dallo sviluppo di nuovi prodotti che soddisfano la domanda dei consumatori più attenti alla salute, ma anche dalle indicazioni sulla salute (“health claims”) che riguardano un’ampia gamma di componenti della sfera del benessere.

In un mercato estremamente competitivo, la conduzione studi clinici è indispensabile per fornire evidenza scientifica in una relazione di causa ed effetto sui benefici attesi (Figura 1).

Figura 1. Distinzione tra supplementi alimentari e nutraceutici in base alle evidenze cliniche di sicurezza ed efficacia

“Sta diventando sempre più chiaro come i modelli dietetici influiscano sulla salute, con effetti rilevanti dei componenti nutrizionali sulle funzioni dell’organismo e sui processi patologici” sottolinea  Paola Antonini, co-autrice di una ricca serie di articoli scientifici sull’argomento  e membro del team di ricerca internazionale Ciao (Cilento on ageing outcomes study) con l’Università di Lund in Svezia e l’Università di San Diego in California. “E’ stato dimostrato che la dieta mediterranea, con molta frutta e verdura, olio d’oliva, pesce e una moderata assunzione di vino, si associa ad un rischio inferiore sia di malattie cardiovascolari che di cancro.

La dieta nutraceutica è oggi proposta come uno stile alimentare che, grazie alle proprietà curative degli alimenti, cura e promuove longevità. Ma per poter dimostrare l’esistenza di effetti protettivi di integratori o nutraceutici, è necessario eseguire studi clinici appositamente disegnati, che presentano notevoli complessità poiché è necessario valutare con un protocollo scientifico, i benefici e la sicurezza di un singolo alimento, anche in relazione ad altri fattori co-varianti dello stile di vita.”

Quali sono le aspettative del pubblico? Quali le opportunità e le sfide per lo sviluppo di questi prodotti?

Vi è una crescente sovrapposizione tra alimenti convenzionali (comprese le bevande) e integratori alimentari.

Gli integratori alimentari , detti anche complementi o supplementi alimentari, sono prodotti destinati ad integrare la comune dieta. Essi costituiscono una fonte concentrata di sostanze nutritive, quali le vitamine e i sali minerali, o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, in particolare – ma non in via esclusiva – amminoacidi, acidi grassi essenziali, microrganismi probiotici, fibre ed estratti di origine vegetale, sia monocomposti che pluricomposti, in forme predosate.

È necessario sottolineare che gli integratori alimentari sono prodotti alimentari e come tali non possono vantare proprietà terapeutiche né capacità di prevenzione e cura di malattie (etichettatura, presentazione e pubblicità) e sono soggetti alle norme in materia di sicurezza alimentare. Gli integratori alimentari hanno lo scopo di correggere le carenze nutrizionali, mantenere un adeguato apporto di alcuni nutrienti o coadiuvare specifiche funzioni fisiologiche. Non sono medicinali ma alimenti e, in quanto tali, non possono esercitare un’azione farmacologica. Pertanto, il loro uso non ha lo scopo di trattare o prevenire malattie nell’uomo o di modificarne le funzioni fisiologiche, ma mantenere l’equilibrio “omeostatico” di una determinata funzione dell’organismo, che non sia stata deteriorata in senso patologico, e di dimostrare la riduzione di un fattore di rischio di malattia”, secondo quanto riportato sul modello definito dal Consiglio d’Europa (Homeostasis, a model to distinguish between food, including food supplements, and medicinal products, 07/02/2008)

Gli “alimenti funzionali” sono invece dei cibi ordinari a cui sono stati aggiunti componenti o ingredienti per ottenere uno specifico beneficio medico e fisiologico, al di là del puro effetto di fornire nutrimento, come ad esempio latte arricchito con Omega-3. Il “nutraceutico” invece è “un alimento (o parte di un alimento) che fornisce benefici per la salute”, al confine tra nutrizione e terapia farmacologica.

La differenza è spesso sottile ma rilevante almeno sotto due aspetti: la dose e le sostanze associate. Ad esempio, l’aglio, che potrebbe essere utile nel controllare lievi patologie del sistema circolatorio, è un cibo funzionale, mentre la pillola a base di aglio o dei suoi componenti attivi è un nutraceutico.  L’uva e il ribes nero, che potrebbero risultare utili in molte patologie degenerative del sistema cardiovascolare e nella prevenzione dei tumori – in quanto contengono polifenoli antiossidanti come il resveratrolo e la quercitina -, possono essere considerati cibi funzionali, mentre i polifenoli da essi derivati sono nutraceutici.

Tuttavia, ad oggi, il termine nutraceutico non ha una chiara una definizione normativa. I nutraceutici sono pertanto inquadrati nella categoria degli integratori alimentari regolamentati dal Decreto legislativo 2004 n. 169 e a livello comunitario dalla Direttiva 2002/46/CE e dai successivi Regolamenti (Regolamento (CE) n. 1925/2006 e Regolamento (CE) n. 1170/2009). Una delle questioni più complesse è il fatto che molte sostanze, per lo più di origine vegetale, sono utilizzate sia come ingredienti di integratori sia come principi attivi di farmaci. Al momento, non esistono criteri scientifici e normativi univoci per distinguere l’uso alimentare da quello farmaceutico di una sostanza e i due campi di applicazione si sovrappongono frequentemente. Occorre avere cautela sulla reale efficacia dei cibi funzionali e dei nutraceutici. Molti dati ritenuti affidabili si basano su esperimenti o valutazioni epidemiologiche non sempre facili da condurre, spesso carenti sul piano del controllo o della statistica.

Il “novel food” rappresenta un alimento innovativo che è sviluppato ex novo utilizzando nuove tecnologie di  processi di produzione e si identifica anche come un alimento che viene consumato tradizionalmente al di fuori dell’Europa. Si tratta di prodotti e sostanze alimentari privi di storia di consumo “significativo” al 15 maggio 1997 in UE. Tali alimenti devono rispettare tutti i requisiti di sicurezza richiesti dalle normative europee.

Lo stato di novel food viene assegnato dall’Efsa (Autorità europea per la sicurezza alimentare) che fornisce l’autorizzazione ai sensi delle linee guida e regolamenti applicabili, ed inserisce la sostanza nell’elenco dell’Unione (Union list) insieme a tutte le specifiche previste, incluse le eventuali tipologie alimentari in cui può essere contenuto, le dosi e altre caratteristiche. Ad esempio, il Tenebrio Molitor, noto come tarma della farina è stato autorizzato dall’Efsa come nuovo alimento ad uso umano. e la Commissione Europea, ai sensi del Regolamento (UE) 2015/2283, ha approvato la sua commercializzazione nei supermercati e nei ristoranti, sotto forma di snack e di farina negli alimenti.

Attualmente, possono essere immessi sul mercato gli integratori che abbiano come ingredienti le sostanze ammesse dalla normativa: le vitamine e minerali elencati nel Regolamento CE 1170/2009, i botanicals presenti nell’allegato 1 del DM 10 agosto 2018, i probiotici come da linee guida del Ministero della Salute e altri nutrienti e sostanze con effetto nutritivo o fisiologico.

Le sperimentazioni cliniche sono una componente essenziale per comprovare le indicazioni sulla salute, dette anche “Health Claims”, delle etichette degli alimenti, compresi gli integratori. Se correttamente condotti, tali studi forniscono il più alto livello di evidenza scientifica in una relazione di causa ed effetto.

I trial clinici possono quindi attivare enormi opportunità di mercato per gli integratori alimentari, fornendo evidenza dei benefici per la salute che distinguano i numerosi prodotti presenti sugli scaffali di farmacie, parafarmacie e supermercati. Purtroppo nell’UE esistono molte indicazioni generiche e ampiamente utilizzate, in quanto l’articolo 13.1 del Regolamento CE dell’EFSA consente ai produttori di utilizzare un vasto numero di “health claims”, riguardanti anche il contenuto di vitamine e minerali.

Negli Stati Uniti le indicazioni sulla salute riportate nelle etichette alimentari sono esaminate dalla Fda, mentre all’interno dell’Unione Europea è competenza dall’Efsa. Il livello di evidenze scientifiche richieste dall’Efsa, sia in termini di qualità del disegno degli studi clinici sia in termini di significatività dei risultati ottenuti, è molto elevato.

Negli ultimi anni, l’attenzione dei consumatori nei confronti delle informazioni riportate sui packaging dei prodotti, soprattutto quelli alimentari, si è acutizzata. Per far fronte a questa necessità, si è fatta avanti l’Unione Europea che, con varie norme a favore del tracciamento e della rintracciabilità degli alimenti, ha iniziato un percorso verso la trasparenza dell’informazione e che, inconsapevolmente, si sta trasformando in una vera e propria strategia di marketing da parte delle aziende produttrici.

L’alimento deve essere chiaramente caratterizzato, per quanto concerne la composizione, e, quando opportuno, per le proprietà fisiche e chimiche, per il processo di fabbricazione, nonché per la stabilità e per la biodisponibilità, indicandone la categoria di appartenenza (alimento, integratore alimentare, alimento a fini medici speciali, ecc).

Da qui la necessità di condurre studi clinici dedicati al settore alimentare. Il problema è che tali studi possono risultare complessi, poiché le grandi e piccole aziende spesso hanno difficoltà nell’individuare il più appropriato disegno dello studio, reclutare un numero sufficiente di soggetti e raggiungere gli obiettivi in termini di tempi e costi della ricerca, ai sensi del Regolamento 1924/2006.

Negli ultimi anni l’importante crescita del mercato degli integratori alimentari, l’aumento di innovazione di prodotto hanno favorito l’incremento di sperimentazioni cliniche a supporto della sicurezza e della validità biomedica di questo tipo di prodotti.

In campo alimentare è possibile effettuare sperimentazioni in vitro ed in vivo su modelli animali e sull’uomo, come descritto nella linea guida del Ministero della Salute sugli studi condotti per valutare la sicurezza e le proprietà di prodotti alimentari.

“La ricerca scientifica sulla nutrizione può essere condotta attraverso studi di varie tipologie (Figura 2). Ad esempio, lo studio osservazionale di coorte denominato Ciao (Cilento on ageing outcomes study) ha coinvolto diverse migliaia di pazienti ed ha prodotto risultati molto robusti sull’importanza dei fattori alimentari sulle principali patologie, quali quella cardiovascolare, metabolica, neurodegenerativa ed oncologica, oltre all’invecchiamento in buona salute” ribadisce Paola Antonini. “Tuttavia tale ricerca ha anche evidenziato la difficoltà nella conduzione di tali ampie sperimentazioni che richiedono un notevole impegno per i pazienti e per i medici coinvolti, con l’obiettivo di raccogliere dati sull’effetto dei fattori nutritivi sulla salute”.

Figura 2. Gerarchia dei trial pre-clinici e clinici per studi dei supplementi alimentari e delle componenti con attività nutrizionali o nutraceutiche

Il Regolamento 1924/2006 stabilisce in modo univoco come procedere per l’approvazione di un claim. I nutraceutici si collocano tra farmacologia e scienza della nutrizione e pertanto la loro efficacia deve essere provata da studi clinici rigorosi. Ciò potrebbe creare la necessità di condurre uno studio pilota per ottenere informazioni dettagliate sui risultati finali desiderati. Inoltre, reclutare partecipanti può essere difficile, poiché il gruppo di studio deve condurre uno stile di vita sano e partecipare alle varie attività di monitoraggio per registrare le informazioni correlate.

Poiché gli effetti sulla salute dei nutraceutici sono facilmente influenzabili dall’eterogeneità dei soggetti oltre che da fattori ambientali e di stile di vita, è in genere necessaria una dimensione del campione ampia, il che comporta costi maggiori. Inoltre, spesso sussiste la necessità di valutare gli effetti dei nutraceutici anche in concomitanza con i farmaci utilizzati per la medesima indicazione terapeutica, il che comporta la necessità di valutare gli effetti sinergici o antagonisti dei due prodotti utilizzati separatamente, e poi in combinazione (Figura 3).  

Le sfide per gli studi sugli integratori alimentari sono numerose ma possono essere gestite con un disegno di sperimentazione ben pianificato ed efficace. Ad esempio, se un trial viene svolto per dimostrare che un prodotto ha la proprietà di ridurre un fattore di rischio di malattia, è necessaria una quantità significativa di dati e lo studio dovrà durare per un periodo più lungo. Per evitare questo, si possono adottare degli endpoint surrogati che siano chiari per il consumatore. Ad esempio, invece di affermare che un prodotto “riduce il rischio di ictus o infarto”, l’affermazione surrogata è che un prodotto “riduce i livelli di colesterolo dannoso associati ad un aumento del rischio di ictus e infarto”.

Ove possibile, i trial dovrebbero includere un gruppo di confronto in cui l’integratore alimentare sarà confrontato con un placebo. Le persone spesso cambiano comportamento quando vengono monitorate per una sperimentazione, quindi senza un gruppo di confronto è impossibile sapere se i cambiamenti osservati nelle persone che assumono l’integratore alimentare sono il risultato del prodotto o di un altro fattore. Gli studi in doppio cieco, in cui vengono utilizzati i placebo, sono il gold standard e dovrebbero essere utilizzati ove possibile. Negli studi in aperto, i partecipanti conoscono la terapia che stanno assumendo e spesso si ritirano dallo studio perché non percepiscono benefici o non hanno incentivi a continuare.

È necessario raggiungere un attento equilibrio in modo che la popolazione in studio sia sufficientemente omogenea per vedere un risultato, ma non deve presentare caratteristiche peculiari tali da non poter essere generalizzata a una popolazione più ampia. Infatti, è importante che lo studio e i dati raccolti siano il più possibile generalizzabili per dimostrare che un integratore alimentare potrebbe avere un effetto su una popolazione più ampia. L’esecuzione dello studio in diversi centri garantisce che gli sponsor possano acquisire informazioni su eventuali problemi demografici e ambientali diversi e che i dati siano più affidabili.

Figura 3. Sviluppo clinico di supplementi alimentari e prodotti farmaceutici.  L’assunzione separata dei due prodotti è necessaria per valutare il meccanismo di azione, l’efficacia e la sicurezza. L’assunzione combinata viene esplorata in trial successivi nella dase pre- e post-commercializzazione.

Le scelte di stile di vita spesso hanno un’influenza maggiore rispetto agli effetti degli integratori alimentari e un impatto più significativo sull’esito della sperimentazione. Per questo motivo, è fondamentale che il disegno dello studio riconosca le variabili dello stile di vita e assicuri che queste siano effettivamente registrate e prese in considerazione nell’analisi statistica finale. L’approccio basato sulle evidenze applicato ai nutraceutici è particolare rispetto a quello adottato in altri contesti clinici: gli studi scientifici in materia di supplementi e nutraceutici devono essere considerati prodotto-specifici, e il risultato dei trial non è applicabile ad altri principi attivi in commercio.

In questo settore estremamente dinamico, è evidente come la gestione dello sviluppo clinico degli integratori possa richiedere ampie competenze trasversali in relazione ai numerosi attori coinvolti (produttori, ricercatori, soggetti partecipanti, comitati etici ed autorità competenti, società scientifiche ed accademia) e a un insieme interconnesso di regolamenti e linee guida internazionali sempre più stringenti. In questo contesto la partnership con le CRO quali organizzazioni specializzate nella ricerca clinica, assume la stessa importanza strategica che ha avuto fino ad oggi nello sviluppo clinico dei farmaci e dei dispositivi medici.

Meditrial per